驰援武汉，他们因信任选择鱼跃！_沈阳百金益医疗有限公司|江苏鱼跃|龙贝儿红外额温计

一、背景　　一般情况下，采用环氧乙烷灭菌的医疗器械应当对灭菌后相关残留物进行分析评价，因为残留量的多少与接触医疗器械的相关人员的健康息息相关。环氧乙烷是一种中枢神经抑制剂。若与皮肤接触迅速发生红肿，数小时后起泡，反复接触可致敏。液体溅入眼内，可致角膜灼伤。若长期少量接触，可见有神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱。有报道表明，大鼠急性口服LD50为330mg/Kg，环氧乙烷可使小鼠骨髓染色体的畸变率提高[1]。有报道，与环氧乙烷接触的工作人员致癌率和死亡率较高。[2]2-氯乙醇若与皮肤接触，可出现皮肤红斑；可经皮吸收引起中毒。口服可致死。若慢性长期接触有可对中枢神经系统、心血管系统、肺造成损伤。国内外对于乙二醇的研究结果一致认为其本身毒性较低。其在体内代谢过程与乙醇相同，经过乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的代谢，主要产物为乙醛酸、草酸和乳酸，毒性较高。因此，多项标准中均对经环氧乙烷灭菌后相关残留物有具体要求。如：GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》、YY0290.8-2008《眼科光学人工晶状体第8部分：基本要求》等标准中对环氧乙烷、2-氯乙醇的残留量的限值有详细规定。GB/T 16886.7-2015中明确表示，当使用环氧乙烷灭菌的医疗器械中存在2-氯乙醇时,其最大允许残留量也有明确限值。因此，要从环氧乙烷的生产、运输、存储环节，医疗器械的生产环节、灭菌环节来综合分析常见残留物（环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的产生。　　二、灭菌残留物的分析　　环氧乙烷的生产工艺分为氯醇法和氧化法。其中氯醇法为早期环氧乙烷生产方法。主要包含两个反应过程：第一步：C２H４＋HClO——CH２Cl-CH２OH；第二步：CH２Cl-CH２OH＋CaOH2——C2H4O＋CaCl2＋H2O。其反应过程中间产物为2-氯乙醇（CH２Cl-CH２OH）。因氯醇法技术落后，严重污染环境，加之产物对设备腐蚀严重，大部分厂家已经淘汰[4]。氧化法[3]分为空气法和氧气法。根据氧气纯度的不同，生产中的主要包含两个反应过程：第一步：2C2H4＋O2——2C2H4O；第二步：C2H4＋３O2——2CO2＋H2O。目前，环氧乙烷的工业生产主要采用以银为催化剂的乙烯直接氧化法工艺。因此，环氧乙烷的生产工艺是决定灭菌后对2-氯乙醇进行评价的一个因素。　　参照GB/T 16886.7-2015标准中的相关规定执行环氧乙烷灭菌过程的确认和开发，根据环氧乙烷的物理化学特性，灭菌后大部分残留物以原形存在。影响残留量的因素主要包括医疗器械对环氧乙烷的吸附、包装材料及厚度、灭菌前后的温湿度、灭菌作用时间及解析时间、储存条件等，以上因素决定了环氧乙烷的逃逸能力。有文献[5]报道,环氧乙烷灭菌浓度通常选择300-1000mg.L-1。灭菌时环氧乙烷的损耗因素主要包括：医疗器械的吸附、在一定湿度条件的水解等。浓度在500-600mg.L-1是相对经济有效的，降低环氧乙烷的消耗与灭菌物品上的残留，节约了灭菌成本。　　氯在化学工业中有着广泛的应用，许多产品与我们息息相关。既可作为中间体，如氯乙烯；也可作为终产品，如漂白剂。同时氯也存在于空气、水等环境中，对人体的危害也是显而易见的。因此，在相关医疗器械经环氧乙烷灭菌时，应当考虑综合分析产品的生产、灭菌、存储等环节，有针对性地采取相应的措施控制2-氯乙醇的残留量。　　有文献报道[6]，创口贴经过环氧乙烷灭菌，解析72小时后，2-氯乙醇的含量达到近150µg/片，参照GB/T16886.7-2015的标准中规定的短期接触器械，2-氯乙醇对患者的平均日剂量不应超过9mg，其残留量远低于标准中的限值。　　有研究[7]对3种缝合针线中环氧乙烷及2-氯乙醇的残留量进行测定，材质为尼龙线的带线缝合针，环氧乙烷的结果为未检出，2-氯乙醇结果为53.7µg.g-1。YY 0167-2005中规定了非吸收性外科缝线环氧乙烷检出限值，对2-氯乙醇未做规定。缝合线在生产过程中有大量工业用水的可能。我国地面水的四类水质是适用于一般工业保护区及人体非直接接触的用水区，普遍经过漂白粉处理，可控制水中的藻类及微生物，用于杀菌卫生防疫。其主要有效成分为次氯酸钙，是由氯气通入石灰石生成。次氯酸钙在空气中易降解，主要反应式为：Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解为盐酸和水，主要反应式为：2HClO+光照——2HCl+O2。氯负离子易吸附在缝合线中，在一定的弱酸性或弱碱性环境下，环氧乙烷开环与其生成2-氯乙醇。　　有文献[8]报道，用丙酮超声提取人工晶状体样品残留的2-氯乙醇，利用气相色谱-质谱法测定，但并未检出。YY0290.8-2008《眼科光学人工晶状体第8部分：基本要求》中，规定人工晶状体上2-氯乙醇残留量每只每天不应超过2.0µg，每个晶状体总量不应超过5.0µg。GB/T16886.7-2015标准中提到2-氯乙醇残留引起的眼毒性是同等水平环氧乙烷的4倍。　　综上所述，在评价医疗器械经环氧乙烷灭菌后的残留物时，对环氧乙烷、2-氯乙醇应重点关注，但也应根据实际综合分析其残留情况。　　在医疗器械灭菌过程中，部分一次性使用医疗器械或包装材料的原材料包括聚氯乙烯（PVC），PVC树脂在加工中因树脂分解也会产生极少量的氯乙烯单体。GB10010-2009 医用软聚氯乙烯管材中规定了氯乙烯单体含量不能超过1µg.g-1。氯乙烯在催化剂（过氧化物等）或光、热作用下容易发生聚合，生成聚氯乙烯，统称为氯乙烯树脂。聚氯乙烯受热超过100°C或经过紫外线辐射照射会存在氯化氢气体逃逸的可能性。那么包装内氯化氢气体与环氧乙烷结合会生成一定量的2-氯乙醇。　　乙二醇，性质稳定，不易挥发。环氧乙烷中的氧原子带两个孤对电子，具有较强的亲水性，在与氯负离子共存的情况下，更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl＋H2O——CH２Cl-CH２OH+NaOH。此过程反应端为弱碱性，生成端为强碱性，这种反应发生率较低。发生率更高的是环氧乙烷遇水生成乙二醇：C2H4O+H2O——CH2OH-CH2OH，且环氧乙烷水合作用会抑制其与游离氯负离子的结合。　　医疗器械生产、灭菌、存储、运输、使用等环节中，若引入氯负离子，存在环氧乙烷与其发生反应生成2-氯乙醇的可能性。由于生产环节中氯醇法已经被淘汰，那么其中间产物2-氯乙醇不会在直接氧化法中出现。医疗器械的生产环节，某些原材料对环氧乙烷、2-氯乙醇具有极强的吸附特性，那么灭菌后进行解析时必须考虑其残留量的控制。此外，医疗器械生产过程中，原料、添加剂、反应抑制剂等含有以氯化物形式存在的无机盐，在灭菌时，须考虑环氧乙烷在酸性或碱性条件下开环，发生SN2反应，与游离的氯负离子结合生成2-氯乙醇的可能性。　　目前，常用检测环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇的方法为气相法。环氧乙烷还可以用品红亚硫酸试液对比色法进行检测，但其缺点是检测结果的真实性受实验条件影响的因素较多，如保证实验环境温度37°C的恒定从而控制乙二醇的反应，显色处理后的待测液放置时间等。因此，在有资质的实验室，经过确认的方法学验证（包括准确度、精密度、线性、灵敏性等）对于残留量的定量检测有参考意义。　　三、对审评工作的思考　　环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇是医疗器械进行环氧乙烷灭菌后常见的残留物。开展残留物评价，应考虑环氧乙烷的生产、存储、医疗器械的生产、灭菌等环节相关物质的引入。　　实际医疗器械审评工作中还应关注两个问题：1、是否需要进行2-氯乙醇的残留量的检测。在环氧乙烷生产环节，若采用传统氯醇法，尽管在生产过程中会采取提纯、过滤等方法，环氧乙烷气体在一定程度上还是会含有中间产物2-氯乙醇，应对其残留量进行评价。若采用氧化法，没有2-氯乙醇的引入，但应考虑环氧乙烷反应过程中相关抑制剂、催化剂等的残留量。医疗器械在生产过程中大量使用工业用水，成品中也会吸附一定量的次氯酸、氯负离子，这些是残留物中可能存在2-氯乙醇的原因。还存在医疗器械的原材料及包装中是含有氯元素的无机盐或结构稳定、不易断键的高分子材料等情况，因此要综合分析2-氯乙醇残留量的风险是否一定需要检测来进行评价，若有充分的证据表明不会引入2-氯乙醇或低于检测方法的检测限，可以不考虑用检测来控制其风险。2、对于乙二醇的残留量的分析评估。与环氧乙烷、2-氯乙醇相比，乙二醇残留物接触毒性较低，但由于环氧乙烷生产、使用过程中还会接触二氧化碳和水，而环氧乙烷与水又容易生产乙二醇，灭菌后乙二醇的含量与环氧乙烷的纯度相关，也与包装、微生物中的水分及灭菌的温湿度环境相关，因此应根据实际情况考虑对乙二醇进行评价。　　标准是医疗器械技术审评的工具之一，医疗器械技术审评工作要关注产品的设计研发、生产、存储、使用等各环节安全有效的基本要求，综合分析影响安全有效的因素，要做到理论联系实际，基于科学、基于事实，而不是直接引用标准，脱离产品设计、研发、生产、使用的实际情况。审评工作应当更加关注医疗器械生产质量体系对于相关环节的控制，同时现场审评也应当以“问题”为导向，充分发挥“眼睛”的作用从而达到提高审评质量，科学审评的目的。参考文献: [1] 张霞. 环氧乙烷在灭菌物品中残留量测定及毒性研究进展.中国消毒学杂志 2005年第22卷第2期 [2] 沈菊华.国内外环氧乙烷生产技术及市场分析.化工技术经济,2005年11月第23卷第11期 [3] 崔小明.环氧乙烷生产技术进展及市场分析.精细与专用化学品.2014年5月第22卷第５期 [4] 陈向华. 环氧乙烷的生产方法及应用.化工科技市场,2008,31（10）:33-36 [5] 李传秋.环氧乙烷灭菌效果及残留量的实验研究[J].食品与药品, 2014, 16(1):41-43 [6] 谭周飞.创口贴灭菌后经不同解析时间环氧乙烷和2—氯乙醇的清除效果分析. 中国药事2013年第 27卷第9期 [7] 尹庆和. 气相色谱法测定缝合针线中2一氯乙醇残留量. 中国药事2013年第 27卷第12期 [8] 吴振兴等.气相色谱-质谱法测定人工晶状体中2-氯乙醇 PTCA(PART B:CHEM.ANAL.).2015年第51卷审评二部贺伟罡刘柏东供稿

AI辅助诊断成为新风口医学影像设备是医疗器械行业最主要、技术含量最高的细分领域之一。新冠肺炎疫情防控期间，ＣＴ、ＤＲ等医学影像设备发挥了关键作用。未来，在技术发展、政策引领等因素驱动下，医学影像设备的市场需求将持续增长，ＣＴＤＲ等细分领域将成为黄金赛道。多轮驱动行业发展临床常用医学影像设备主要有Ｘ射线设备（ＤＲ）、ＣＴ、核磁共振、超声、核医学等。Ｘ射线设备（ＤＲ）临床主要用于诊断胸部、骨关节乳腺疾病，胆系和泌尿系统阳性结石，以及消化、呼吸、泌尿、心血管系统疾病，诊断速度快分辨率高。ＣＴ临床应用广泛，可用于中枢神经系统、头颈部、心血管、腹盆腔及骨骼肌肉系统等人体各个系统和解剖部位的临床检查，具有成像快、图像清晰、密度分辨率高等优点。核磁共振广泛应用于中枢神经系统、头颈部、乳腺、纵膈、心脏、大血管、腹盆部各器官及脊柱、骨髓、肌肉等人体部位的临床检查，对软组织分辨能力较强。超声利用超声波产生的断层图像实时动态成像，主要用于眼眶、颈部、乳腺、腹盆部、肌肉软组织、心脏、四肢血管疾病诊断等。核医学利用同位素原理表现生物代谢活性，可用于癌症诊断、全身骨扫描及代谢动态检查等，具有灵敏度高、特异性强等优点，对于早期诊断具有很高的临床价值。在北美、欧洲等发达国家和地区的引领下，全球医学影像市场逐渐步入发展成熟期，整体保持缓慢增长态势。随着新冠肺炎疫情在全球蔓延，医学影像设备作为新冠病毒核酸检测之外的重要病例筛查手段，市场需求量激增，２０２０年是医学影像市场规模高速增长的一年。数据显示，２０１３年，全球医学影像设备市场规模约为３５５亿美元，２０１８年超过４００亿美元，预计２０２０年将有望突破５００亿美元（见图）。随着信息化技术的发展演变，医学影像设备开源软件、诊断工具，以及计算机辅助诊断识别系统、３Ｄ医学图像系统、成像质量控制系统等正在不断更新升级。同时，一些相关信息技术，如云计算、大数据分析、无线／移动传输、３Ｄ图像技术、多态融合技术等快速发展，推动医学影像领域不断创新。医学影像设备与新兴技术的融合，成为全球医学影像设备创新升级发展的重要动力。当前，我国医学影像相关政策红利持续释放，市场需求不断增长，行业发展正当时。发达国家和地区医学影像行业起步早，存量市场基本处于饱和状态，市场增量主要来源于新品升级替代，市场规模增长较为平缓。我国作为全球新兴市场之一，政策助推和市场需求增长双轮驱动医学影像行业快速发展。宏观政策方面，《中国制造２０２５》提出，提高医疗器械的创新能力和产业化水平，重点发展影像设备等高性能诊疗设备。《重点领域技术路线图（２０１５年版）》明确，到２０２５年，县级医院国产中高端医疗器械份额达到７０％。市场需求方面，分级诊疗带来医疗资源下沉，包括ＤＲ、彩超、ＣＴ等医学影像设备在内的一大批医疗器械出现需求缺口。此外，随着我国人口老龄化加速，医学影像设备的市场需求量将加速增长。市场发展迎来新趋势总体来看，亚太地区是全球医学影像设备发展增速最快的新兴市场；全球市场呈现“三足鼎立”格局，西门子、通用、飞利浦三大跨国巨头占据全球医学影像市场超过６５％的份额。与全球格局类似，我国高端医学影像市场超过８０％的份额被外资品牌占据，但随着本土医学影像企业自主研发实力的逐步增强，创新技术不断取得突破，国产医学影像设备市场话语权将逐步提高。同时，疫情催化医学影像设备与人工智能（ＡＩ）的跨界融合加速实现，ＡＩ辅助诊断将成为行业新风口。国际市场发展特点：亚太地区是医学影像行业增速最快的市场，全球超过６５％的医学影像市场被三大跨国巨头占据。从全球医学影像市场区域分布来看，亚太地区市场最大，２０１５年以来，其年复合增长率一直保持全球最高水平。亚太地区医学影像市场的高速增长，主要得益于中国、印度等新兴市场医疗健康领域基础设施的快速发展。从龙头企业来看，全球医学影像设备市场主要由大型跨国公司占据，其中，西门子、通用和飞利浦占据前三强位置，总市场占有率超６５％。我国市场发展特点：高端医学影像市场被国外品牌占据，本土企业创新技术不断实现突破，国产医学影像设备进口替代潜力大。近年来，国内医学影像行业快速发展，本土医学影像企业在中、低端市场占据一席之地。而大部分高端医学影像市场，特别是ＣＴ、彩超等领域，则由外资企业占据主导地位。在本土医学影像企业研发技术水平提升、国产医疗器械政策扶持等多重因素推动下，越来越多的本土创新型医学影像企业在高端设备上取得技术突破。未来，国产医学影像设备进口替代潜力很大。此外，新医改后医院盈利模式发生变化，医院更加重视医疗服务的输出。我国公立医院成本效益报告数据显示，影像科是医院收入水平和收益率最高的科室之一。在新盈利模式带动下，影像科科室地位有望得到提升，我国医学影像市场将实现加速发展，国产医学影像设备将凭借性价比优势迎来发展机遇。行业发展新趋势：医学影像设备与ＡＩ技术跨界融合，ＡＩ辅助诊断成为新风口。今年的新冠肺炎疫情防控中，ＡＩ辅助医学影像发挥了重要作用。新冠肺炎患者肺内病灶多、变化快，短时间内需要多次复查，影像医务人员工作量很大。ＡＩ辅助诊断可有效减轻医生复核压力，使医生复核总体效率达到纯人工量化评估速度的数十倍。此外，新冠病毒感染潜伏期较长，一些无症状感染者往往也具有影像学症状，ＡＩ辅助诊断可以帮助医生排查无症状感染者，具有较高的临床价值。因此，很多ＡＩ技术企业致力在辅助医学影像方面寻求突破。如华为云与华中科技大学、蓝网科技等合作推出新冠肺炎ＡＩ辅助医学影像量化分析服务，该服务基于计算机视觉与医学影像分析技术，能够精准诊断患者肺部影像，降低医生工作负荷。ＡＩ辅助医学影像凭借其较高的诊断效率和准确性，正在逐步改变医学影像行业发展方向。ＳｉｇｎｉｆｙＲｅｓｅａｒｃｈ数据显示，预计２０２３年，全球ＡＩ辅助医学影像市场规模将达到２０亿美元，未来将成为医学影像行业乃至整个医疗器械行业的新风口。重点领域发展动力足新冠肺炎疫情防控中，ＣＴ和ＤＲ设备在疾病诊断和筛查方面作用凸显，将成为医学影像领域黄金赛道。ＡＩ＋ＣＴ跨界融合潜力大随着国产ＣＴ技术水平的提升和配置政策的落地，预计到２０２４年，我国ＣＴ设备市场规模将增长至１７２亿元，年复合增长率为８．２％。新冠肺炎疫情防控中，ＣＴ影像作为核酸检测结果阴性疑似患者筛查、临床诊断和疗效监测的重要依据，发挥了关键作用。未来，ＡＩ＋ＣＴ的跨界融合发展潜力值得进一步挖掘。早在２０１６年，西门子就推出了新的通用智能图像处理技术——ＡＬＰＨＡ技术。该技术使设备无需医生干预就能完成自动定位、智能参数调整、图像重建及后处理等环节，将医生从复杂的后处理操作中解放出来，使医生可以将更多精力投入到疾病诊断中，从而提高诊断准确性。目前，我国ＣＴ设备生产企业主要集中在北京、上海、浙江、江苏、广东和辽宁等地，本土领军企业以联影和东软为代表。搭载ＡＩ诊断技术的ＣＴ影像设备的发展，还依托于阿里、华为、腾讯等ＡＩ技术企业。国产ＤＲ发展势头强我国ＤＲ市场每年销量已达１．５万～２万台，未来发展前景向好。ＤＲ超清影像系统不仅可以发现早期小斑片影和间质改变，还可发现肺部磨玻璃影、浸润影等，很好地辅助医生对疑似病例进行精准诊断，在疫情防控期间主要用于肺部诊断，是重要的新冠肺炎筛查设备之一。尤其是移动ＤＲ，其可移动、成像质量佳、可远程操控并传输结果等优势契合了疫情期间防止交叉感染且需快速报告检测结果的诉求，因此需求量激增。目前，我国市场上的移动ＤＲ品牌以西门子、岛津、迈瑞、安健科技、联影等为主。就我国ＤＲ行业格局来看，外资企业进入市场早、技术成熟、影响力大且质量水平较高，占据高端ＤＲ设备大部分市场份额。因此，我国高端ＤＲ市场存在较大的国产替代空间。此外，近几年本土ＤＲ企业不断提升生产技术水平，正逐步实现中低端产品的国产替代，未来将继续向高端领域迈进。

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